Infiintarea Muzeului Literaturii Romane i se datoreaza lui Mihai Eminescu, poetul punandu-si sigiliul pe „destinul” viitoarei institutii chiar in anul centenarului nasterii sale.
Conducerea de atunci a Uniunii Scriitorilor a hotarat sa foloseasca sumele neconsumate (din fondurile alocate centenarului) pentru achizitionarea unor documente, altele decat cele eminesciene, apartinand marilor scriitori. Mihai Beniuc, presedintele Uniunii Scriitorilor, a luat decizia de a pregati impresionantul fond documentar astfel achizitionat, pentru a deveni patrimoniul unei institutii culturale de rang national, consacrata literaturii romane.
Pe 1 iunie 1957 se infiinteaza Muzeul Literaturii Romane, sub conducerea lui Dumitru Panaitescu Perpessicius. Muzeul a functionat pentru o vreme chiar in sediul Uniunii Scriitorilor, din Soseaua Kisellef nr. 10 (Casa Toma Stelian), intr-un spatiu impropriu.
Sprijinit de cateva dintre personalitatile literare ale timpului, cu „trecere” la autoritati, Perpessicius a continuat activitatea de imbogatire a patrimoniului literar. Primelor colectii li s-au adaugat altele, cuprinzand la randul lor valoroase manuscrise, carti rare, acte, corespondenta, obiecte, fotografii, tablouri, sculpturi, piese de patrimoniu literar.
Din anul 1967, muzeul functioneaza intr-un sediu nou, pe Bulevardul Dacia (fost Strada Fundatiei), nr. 12. Un rol decisiv in obtinerea acestei locatii l-a avut Tudor Arghezi, a carui interventie energica la autoritatile de partid a avut efectul scontat.
Astfel, dupa Eminescu, un alt mare scriitor roman isi imprima efigia numelui pe destinul acestei institutii. Cladirea cunoscuta sub denumirea de „Casa Kretzulescu” este una dintre putinele constructii in stil arhitectural neoclasic din Bucuresti. Dupa al doilea razboi mondial, aici a functionat Muzeul Romano-Rus, iar dupa desfiintarea acestuia, a revenit Muzeului Literaturii Romane. Dupa 1990, cladirea a fost integral consolidata, renovata si restaurata, conform planurilor arhitecturale originale.